De ce este omul atât de deosebit de alte animale?

„Piesa lipsă din puzzle-ul evoluţiei”a fost astfel denumită de către Evan Eichler, genetician care lucrează la University of Washington, din Seattle, SUA, şi care a condus multe cercetări asupra acestui proces al duplicării unor segmente de ADN. „Impresia mea este că aceste duplicaţii segmentare au constituit substratul apariţiei unor noi gene”, spune el. Reuşitele sale şi rezultatele altor cercetări în acelaşi domeniu au fost recent prezentate într-un articol amplu apărut în QUANTA Magazine. 

Ceea ce vor să afle oamenii de ştiinţă este ce gene se găsesc în aceste segmente care au fost duplicate şi ce funcţii au aceste gene. Se crede că e vorba despre funcţii importante la nivelul creierului, aceste genei intervenind în generarea de noi celulele nervoase, proces corelat cu creşterea în dimensiuni a creierului şi dezvoltarea cerebrală. 

• Iată cum o simplă cană cu ceai poate deveni un detector de particule!
• Pentru prima dată în istorie, astronomii au fotografiat îndeaproape o stea din afara galaxiei Calea Lactee

Procesul duplicării segmentare petrecute în mai multe părţi ale genomului este specific omului, iar descifrarea lui pare să promită mult în ceea ce priveşte elucidarea factorilor care au stimulat apariţia omului, evoluţia de la antropoidele străvechi la om.

(Foto: Shutterstock.com)

Dar, în mod foarte frustrant, aceste frumoase promisiuni sunt deocamdată departe de a deveni realitate, deoarece procesul duplicării este, în multe privinţe, enigmatic.

De pildă, nu se ştie ce anume l-a declanşat. Ce a făcut ca, la un moment dat, în genomul strămoşului primatelor antropoide să se pornească, deodată, acest proces? Tot astfel, nu se ştie cum anume s-au reprodus şi s-au răspândit prin genom aceste segmente iniţiale care au suferit duplicarea – segmente numite dupliconi-nucleu.

Deşi studiile asupra genomului uman au avansat enorm în ultimii ani, cercetările asupra genelor asociate cu duplicarea nu sunt prea numeroase. 

Aceste regiuni duplicate ale genomului au o structură repetitivă, de vreme ce s-au format prin copierea repetată a secvenţei de gene, iar această structură le face dificil de studiat prin metode genetice standard.  După cum explică autoarea articolului din QUANTA Magazine, cel mai eficient mod de a secvenţia ADN-ul constă în tăierea lui în segmente mici, cu ajutorul unor enzime care desfac legăturile dintre nucleotide (unităţile de bază din care este alcătuit ADN-ul), apoi asamblarea acestor secţiuni ca şi cum s-ar reconstitui un puzzle. Dar, când e vorba de dupliconi, e ca şi cum ai încerca să asamblezi un puzzle în care multe piese sunt aproape identice între ele, aşa că sunt greu de deosebit una de alta.

„Deoarece aceste regiuni ale genomului sunt aşa de complexe, sunt adesea trecute cu vederea în studiile convenţionale asupra genomului, iar unele regiuni nici nu au fost secvenţiate complet”, spune James Sikela, genetician la University of Colorado School of Medicine, din Aurora, SUA, adăugând că, astfel, aceste segmente sunt pe cât de importante, pe atât de puţin cunoscute în ceea ce priveşte secvenţa lor de gene.

Prea puţine echipe de geneticieni s-au apucat de asemenea studii; printre acestea, se numără echipa condusă de Eichler, care nu numai că a pus la punct o nouă metodă de analiză a acestor segmente de ADN, dar a şi început, în 2007, o muncă titanică: analiza aprofundată a secvenţelor repetitive din genomul uman. Studii anterioare analizaseră câte o regiune izolată, individual, dar geneticienii de la Universitatea Washington şi-au lărgit perspectiva, urmărind să analizeze întregul genom, folosind noi metode matematice şi din domeniul genomicii comparative (compararea genoamelor diferitelor specii de animale).

(Foto: Shutterstock.com)

O analiză matematică publicată în Nature Genetics dezvăluia existenţa unor aşa-anumiţi dupliconi-nucleu – segmente de ADN care apar iar şi iar în structura unui anumit cromozom. Aceste „nuclee de duplicare” stau la originea unor duplicări mai ample; deşi mecanismul nu este cunoscut cu precizie, ele par să atragă şi să-şi alipească segmente de ADN din vecinătate, duplicând apoi întreaga secvenţă (făcând, adică, o copie a ei) şi inserând apoi noua copie într-un alt punct de pe cromozom. Apoi iar mai „culeg” un segment de ADN din altă parte a cromozomului, îl duplică, inserează copia altundeva şi tot aşa, Pare să fie vorba, după cum explică Eichler, despre un element genetic extrem de instabil, dar tocmai această instabilitate a sa creează prilejuri propice pentru schimbări genetice concretizate prin apariţia unor noi gene.

Aceste model nou, bazat pe combinaţii, descrie apariţia genelor noi într-un mod diferit de modelul clasic, în care o genă existentă este copiată întocmai, iar apoi copia are toată libertatea să îşi dezvolte funcţii noi.

Philip Hastings, genetician care lucrează la Baylor College of Medicine, din Houston, crede că acest mecanism este fundamental în evoluţia noastră ca specie. „E posibil ca, în mare măsură, noi să fim ceea ce suntem datorită acestui mecanism, care are ca rezultat episoade dramatice de schimbări structurale la nivelul cromozomilor.”

Duplicarea segmentară ne-a făcut oameni?

Dar în ce fel este corelat acest mecanism cu evoluţia umană, cu desprinderea primatelor antropoide din trunchiul al comun al primatelor?

Se pare că această desprindere, care a avut loc acum cca. 12 milioane de ani, a coincis cu o amplificare a duplicării genetice. Acest mecanism, bazat pe răspândirea dupliconilor în interiorul cromozomilor, pare a fi specific doar omului şi maimuţelor antropoide; duplicarea unor segmente de ADN există şi la alte animale, dar la acestea regiunile duplicate sunt înşirate una în continuarea alteia, nu se împrăştie prin tot cromozomul.

O altă trăsătură specifică: la primatele antropoide, aceste segmente duplicate sunt de obicei foarte active, ceea ce sugerează că genele din aceste zone sunt activate mai des decât genele din alte regiuni şi că determină sinteza de cantităţi mai mari de ARN şi proteine; ar fi deci vorba despre regiuni ale cromozomilor foarte importante din punct de vedere funcţional.

Geneticienii au descoperit până acum cam o duzină de regiuni duplicate, descifrând structura a aproximativ jumătate dintre ele. Studiile s-au concentrat asupra istoriei evolutive a genelor (origine, vechime), dar înţelegerea funcţiei lor este mult mai dificilă.

Ceea ce e clar e că aceste gene sunt foarte importante în evoluţie. Aproximativ o treime dintre familiile de gene asociate cu dupliconii-nucleu par a fi implicate în selecţia pozitivă, adică favorizează supravieţuirea posesorilor lor şi sunt transmise generaţiilor următoare, contribuind astfel la evoluţie. O treime înseamnă o proporţie mare, având în vedere că, la nivelul întregului genom, doar 5% dintre gene sunt astfel asociate cu selecţia pozitivă. 

Una dintre genele dintr-un astfel de duplicon-nucleu, descrisă cu peste 10 ani în urmă, pare să fie gena cu cea mai rapidă evoluţie din genomul uman.

Totuşi, selecţia pozitivă în cazul acestor gene e dificil de măsurat, deoarece oamenii de ştiinţă au prea puţine elemente cu care să le compare. (De obicei, pentru a cuantifica selecţia, cercetătorii compară aceeaşi genă la diferite specii, pentru a vedea în ce măsură s-a schimbat).

(Foto: Shutterstock.com)

Genele asociate cu duplicarea par să fie importante pentru proliferarea celulară, mai ales la nivelul creierului, ceea ce conduce la ideea că ele ar fi putut juca un rol în creşterea dimensiunilor creierului la specia umană – unul dintre factorii-cheie ai succesului evolutiv al speciei noastre.

Acum aproximativ 3,4 milioane de ani, un duplicon-nucleu din ceea ce este numit acum cromozomul 1 a făcut unul dintre acele salturi caracteristice, mutându-se în altă parte a cromozomului respectiv şi ducând cu el o copie a unei gene numite SRGAP2. A rezultat astfel o genă-fiică.

După încă un milion de ani, a avut loc un nou eveniment de acest gen, o nouă duplicare şi un nou salt, care au dat naştere unei alte gene – „nepoata” genei SRGAP2 iniţiale.

Ceea ce este extraordinar este faptul că la nicio altă specie de  mamifer studiată până acum, nu există copii multiple ale acestei gene. Aceste salturi coincid în timp cu un alt proces crucial în evoluţia speciei umane: în trecerea de la Australopithecus spre Homo habilis, petrecută cu 2-3 milioane de ani în urmă, creierele hominidelor şi-au dublat mărimea.

Gena „nepoată”, numită SRGAP2C, ar putea avea un rol deosebit de însemnat, legat de creierul uman. S-a demonstrat că ea influenţează modul în care migrează neuronii în un creierul aflat în proces de dezvoltare: introducând la şoareci versiunea umană a acestei gene, cercetătorii au arătat că ea încetineşte maturarea anumitor celule din creier şi stimulează dezvoltarea unei reţele ample de structuri neuronale numite spini dendritici, care ajută la formarea conexiunilor dintre celulele cerebrale. 

(Foto: Shutterstock.com)

După cum explică Eichler, nu e de ajuns pentru a spune că această genă este responsabilă de mărirea creierului uman în timpul evoluţiei, dar ea ar putea juca un rol legat de plasarea celulelor precursoare (din care se formează neuronii) la locurile potrivite.

În încercarea de a afla mai precis care este funcţia genei SRGAP2C, cercetătorii au studiat aproape 3000 de persoane cu dizabilităţi de ordin intelectual, descoperind, printre altele, 5 persoane la care această genă lipsea. Două dintre persoane prezentau, la nivelul creierului, modificări ce constau în dimensiuni mai mici decât normal ale cortexului orbitofrontal, asociat cu funcţii cognitive precum luarea deciziilor. Deşi deocamdată descoperirile nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, sunt totuşi încurajatoare, stimulând efortul cercetătorilor de a înţelege mai bine  aceste corelaţii.

Pericolele şi avantajele duplicării

Din punct de vedere evolutiv, dupliconii-nucleu reprezintă un fel de joc de noroc. Ei sunt manifestarea unei instabilităţi genetice care, pe de o parte, favorizează apariţia unor gene noi, dar, pe de altă parte, ar putea deteriora sau şterge alte gene sau ar putea crea prea multe copii ale unei anumite gene, sporind susceptibilitatea organismului uman la anumite boli. Unele componente ale secvenţelor de ADN duplicate au fost asociate cu anumite afecţiuni la nivelul creierului, inclusiv dizabilităţi intelectuale, schizofrenie şi epilepsie.

Ce diferenţe există, din acest punct de vedere, între oameni şi rudele lor actuale, maimuţele antropoide?

Printre altele, o secvenţă scurtă de ADN, numită DUF1220, s-a dovedit a se fi duplicat mai rapid decât orice altă zonă din genom răspunzătoare de codificarea sintezei proteice şi a fost asociată cu mărimea creierului; descoperirile au sugerat că a contribuit atât la evoluţia creierului, cât şi la apariţia unor boli ale acestuia, ceea ce indică faptul că „doza” e totul: prea mult ori prea puţin din aceste componente genetice produce efecte nocive.

DUF1220 nu este o genă propriu-zisă, ci o componentă genetică întâlnită într-o familie de gene, fiecare genă din această familie putând avea între 5 şi 50 de copii. În total, oamenii au peste 250 de copii ale segmentului DUF1220, în vreme ce maimuţele antropoide au 90-125, alte maimuţe au aproximativ 30, iar alte mamifere decât primatele – mai puţin de 10. 

Dar numărul de copii ale acestei gene diferă şi de la o persoană la alta, iar numărul este corelat cu anumite particularităţi ale creierului. În 2012, un studiu a arătat că acele persoane care au mai multe copii ale DUF1220 au cantităţi mai mari de materie cenuşie.

Pe de altă parte, prezenţa acestui element genetic poate fi şi vătămătoare. Duplicările DUF sunt concentrate într-o regiune instabilă a cromozomului 1, numită 1q21; duplicările sau deleţiile (pierderea unei porţiuni din cromozom) în această zonă au fost asociate cu diferite afecţiuni precum autismul, schizofrenia, boli ale inimii şi anomalii de mărime ale creierului – macrocefalie sau microcefalie (creier care este mai mare, respectiv mai mic decât normal). Creşterea mărimii creierului în cursul evoluţiei are costul ei.

Aşadar, există tot  mai multe dovezi că dupliconii-nucleu reprezintă un element-cheie al evoluţiei umane, un factor important care ar putea explica marile diferenţe dintre om şi alte specii de animale.

(Foto: Shutterstock.com)

Dar acest domeniu de cercetare are încă foarte multe necunoscute. Printre altele, nu se ştie ce anume declanşează apariţia acestor dupliconi sau cum se răspândesc ei. 

Una dintre ipoteze se referă la contribuţia unei clase de virusuri numite retrovirusuri, care îşi inserează genomul în genomul gazdei lor, iar genele străine astfel integrate pot fi apoi transmise de la o generaţie la alta. 

Să fi fost un retrovirus responsabil de apariţia iniţială a dupliconilor? Ne datorăm, aşadar, spectaculoasa evoluţie cognitivă, care a pus o distanţă aşa de mare între noi şi restul regnului animal, unui virus? E o ipoteză ingenioasă şi, în acelaşi timp, tulburătoare. În genomul uman există porţiuni mari de material genetic provenit de la virusuri, inserate în genom cu multă vreme în urmă, în trecutul îndepărtat la omenirii, dar care nu mai sunt active în prezent. Totuşi, nu e exclus ca în trecutul speciei noastre să fi existat, la un moment dat, o intensificare bruscă şi dramatică a activităţii retrovirusurilor, iar acest proces să fi declanşat apariţia dupliconilor, care a alimentat apoi evoluţia hominidelor primitive spre forma umană modernă. Este o ipoteză susţinută, printre alţii, de geneticianul Edward Hollox, de la University of Leicester, Marea Britanie.

Interesant e şi faptul că dupliconii-nucleu, cândva atât de activi în genomul uman, par să îşi fi încetinit activitatea. Cercetătorii caută să găsească duplicări mai recente care să fi contribuit, de exemplu, la instalarea unor diferenţe între oamenii de Neanderthal şi omul modern, dar asemenea duplicări par a fi rarităţi.

(Foto: Shutterstock.com)

Pe lângă acest proces ce a implicat apariţia dupliconilor, evoluţia omului a fost, cu siguranţă, direcţionată şi de alte procese la nivel genetic, dar care sunt aceste procese şi cum au acţionat, încă nu ştim exact. Reglarea expresiei genelor – procesul prin care se „decide” ce gene să fie activate şi unde anume, în ce loc din corp – a jucat şi el un rol, arată cercetările, dar şi aici mai rămân încă foarte multe lucruri de aflat. 

Din tot ceea ce ştim până acum –  frustrant de puţin faţă de complexitatea problemei – drumul evolutiv spre apariţia speciei umane a fost, de fapt, din punct de vedere genetic, o împletire de mai multe cărări, mai multe procese genetice pe care oamenii de ştiinţă, cu preţul unor eforturi mari şi cu ajutorul unor tehnologii tot mai performante, încearcă să le descifreze, pentru a afla de unde am venit şi pe ce cale.